洛克菲勒与克拉克共同投资4000美元，与一个在炼油厂工作的英国人安德鲁斯合伙开设了一家炼油厂。安德鲁斯采用一种新技术提炼煤油，使安德鲁斯-克拉克公司迅速发展。
后来，洛克菲勒决定放手大干，他的合作者克拉克这时却举棋不定，不敢冒风险。两个人在石油业务的决策上发生了严重分歧，最后不得不分道扬镳。分手后，他把公司改名为“洛克菲勒-安德鲁斯公司”，满怀希望地干起了他的石油事业。洛克菲勒迅速扩充了他的炼油设备，日产油量增至500桶，年销售额也超出了100万美元。洛克菲勒的公司成了克利夫兰最大的一家炼油公司，并成立了标准石油公司。
1865年，洛克菲勒初进石油业时，克利夫兰有55家炼油厂，到1870年标准石油公司成立时只有26家生存下来，1872年底标准石油公司就控股了26家中的2l家。